XIAOZHONGMING

原创 项西行

来源 北美新药科普历史网

今年1月28日，当美国境内的新冠确诊病例仅仅才5例的时候，美国官方召开了第一次新冠疫情新闻发布会。在会上，美国国立卫生研究院（NIH）下辖的传染病所所长法奇博士，向记者们提到了一家叫Moderna的疫苗公司，他们拥有一种叫RNA疫苗的技术平台。这个公司已经根据复旦大学在1月11日公布的新冠病毒基因组序列，和NIH合作开始了新冠疫苗的研制开发工作。

现在是5月18日，美国新冠确诊病例为一百五十万人，和4个月前相比增加30万倍，真的给人以一种恍同隔世般的感受。

目前美国的失业率已达到15%，是80年来的最高。美联储主席鲍威尔说，在疫苗出来之前就不可能有全面的经济复苏。

对绝大多数的美国公众来说，当1月28日他们第一听到这个公司古怪的名字Moderna的时候，新冠疫情还只是在地球遥远一侧的奇闻怪事，人们对RNA疫苗也许有猎奇般的淡淡兴致，或者是对科学家们心怀天下未雨绸缪的精神的感触；在经济学家和企业家的心目中，Moderna也许只是一个为了融资而时而危言耸听时而夸大其词的高科技小公司。

但是现在一切都不同了。

作为美国第一个把新冠疫苗推入临床试验的公司，Moderna现在肩负了整个国家的健康和经济复苏的希望，他们也终于没有让人们失望，在两天前推出了初步的人体试验数据，结论是：

靠谱。

在这个试验中，他们测试了三种疫苗剂量，在两个低剂量组别共有25人，在较早进入试验的8个人体内，全部产生了针对新冠病毒的特异性中和抗体，其滴度和新冠肺炎病愈复苏者的血浆相似。该疫苗的安全性似乎不错，更有趣的是，老鼠接受该疫苗注射后，感染肺部的新冠病毒不再复制了。

消息一出来，美国股市一片喜气洋洋，道琼斯急升900，Moderna的股票也飙升了200%。

也许有不少读者好奇Moderna的技术牛在何处？要把这个问题说清楚，我们也许要稍稍在疫苗的历史上花一点时间。

• 人类最早有文献记载的疫苗是宋朝（你没有看错，和足球一样，疫苗也是中国人发明的），其时人们把轻症天花患者患处的干痂收集磨碎，掺入棉花，吹到受试者的鼻孔里，就算完成了接种；
• 后来这些概念慢慢传到了欧洲，到了1798年，英国的詹纳医生把人天花病毒的亲戚，牛痘病毒组织液接种给了亲戚朋友，拉开了现代疫苗技术的帷幕；
• 中国人用的天花疮疤干痂里的是死病毒，英国人用的牛痘病毒是人天花病毒的弱化版本，在这个基本原则之下，后来几百年里的疫苗理念其实都万变不离其宗。
• 比如上世纪60年代普及的麻疹疫苗，就是在鸡胚囊细胞中大量培养麻疹病毒，然后进行纯化和灭活减毒，给儿童注射；
• 再比如肺炎球菌疫苗，是采用微生物发酵法大规模生产病菌的毒性组分 - 脂多糖，这样的灭活的毒素没有细菌本身的复制传染性，又能刺激人体的免疫系统产生抗体和永久记忆，这个产品成为辉瑞公司最成功最赚钱的疫苗。
  

直接用灭活病毒为疫苗，或者是用基因工程的手段生产病原的毒性组分作为疫苗，都有很成熟的理论和技术，但是，这些手段的缺点就是大规模生产难度大。我们可以设想一下，如果给十几亿中国人和三亿美国人都接种灭活的新冠病毒，那得需要培养和纯化多少活病毒？需要多少厂房和设备，还还要严防污染泄露，成本无异于一个天文数字。

于是一个奇妙的想法应运而生，与其在化工厂发酵罐中生产病原组分，不如把病原基因直接打入人体，让人体细胞扮演体内化工厂和发酵罐的角色，一边在体内自我生产病毒蛋白，一边人体的免疫系统随时监控和反应，产生抗体并形成免疫记忆，就大功告成了。

但是，如何把病毒基因转入体内呢？这个学问就太大了，其中一种方案 ，是在20年前，人们把一种叫腺病毒的真实病毒改造成为一种“载体”用于疫苗研发，然后把致病毒蛋白的基因接入这个“载体”。因为这个载体的母本本身就是具有感染能力的病毒，那么携带了致病蛋白基因的“载体”，就能够通过正常的“感染”机制，而把致病基因捎入细胞，从而完成抗原蛋白在人细胞内的生产，以及刺激免疫系统的过程。

在腺病毒疫苗领域，中国具有雄厚的实力。

中国军事医学科学院陈薇院士的团队，把新冠病毒的刺突蛋白（S Protein）转入了腺病毒载体。然后他们和中国一个叫康希纳（CanSino）的科技公司合作，在3月16日开始了世界上第一个新冠疫苗临床一期试验，目前已经进入了500多人的二期临床阶段，结果有望在5月份揭晓。

中国疫苗专家陈薇院士

目前，世界对腺病毒疫苗体系寄予厚望，因为这既是一个既先进同时又有雄厚技术积累的平台。早在十几年前，美国默克公司经过详细论证，决定以腺病毒技术为基础推动世界上两个最大的艾滋病疫苗临床试验，本就是对这项技术信心的体现。但坏消息是，这个艾滋病疫苗最终被证明没有疗效。这到底是载体的错，还是由于HIV病毒本身的狡猾，现在尚无定论。

腺病毒平台的最大缺陷是，它的母本毕竟也是一种人类病毒，因此相当比例的人类也许已经具有了对该载体的一定抗拒性。因此，当接种后，人体也许会由于腺病毒的过往记忆而启动对载体本身的攻击，从而减弱了抗原表达的效力。

那么，一个自然而然的思路就顺理成章了：既然载体本身也就可能是祸，那么不用载体又如何？

这就是Moderna的mRNA疫苗平台，这个公司的名字结合了两个单词的含义，Modern（现代）和RNA，这个公司也的确具有最现代化的RNA技术。

读者也许知道，在病毒DNA首先通过“感染”而进入细胞之后，会在载体所携带的“启动子”的带动下，复制成为mRNA（信息RNA），只有mRNA才能使用细胞的翻译机器来合成新冠病毒的刺突蛋白。这也就是为什么给人体转入病毒蛋白基因需要一个传递和启动的“载体”。而既然Moderna要规避载体这一步，它就不得不直接生产刺突蛋白的mRNA分子，并在没有腺病毒的帮助下进入人细胞。

这个难题是，mRNA是一种化学上极其不稳定的物质，Moderna有其专利技术来大规模生产这样的分子。在进入细胞方面，他们把mRNA分子用一种脂质物质包裹成小颗粒注射人体，和同样是脂质的细胞膜相融合，就能把mRNA分子释放进入人细胞内了。

当然，我们不了解他们的技术细节，因为这家公司多年没有发表过任何公开的技术论文，如此的神秘性让《自然》在2016曾经撰文对他们表示质疑，甚至让编辑们联想到了那个一滴血检验的“科技”骗子公司Theranos，以及Theranos的掌门人，已经锒铛入狱的女“乔布斯”伊丽莎白霍尔姆斯。当然，这个过激的比喻把Moderna的支持者们给惹毛了。

红极一时最后忽啦啦似大厦倾的伊丽莎白霍尔姆斯

Moderna的技术旨在克服腺病毒载体内在弱点，但是它的新颖性也是他当前的致命伤：这是一种未经证实的技术， Moderna在其十年的历史中尚未曾有任何项目进入后期的临床研发，遑论有任何的上市产品了。也正是这个原因，这次发布的正面数据，让哪怕是Moderna的怀疑者也不禁精神一振，因为这是第一次有真实的数据表明这种新技术针对这种新病毒的潜在威力。

随着新冠疫情在全球范围内战线的扩展，我们也遗憾地看到，一个本来可能把世界团结在一起共同抗疫的机会已经丧失了，取而代之的是各国对抗疫情不同措施的政治化。疫苗研发作为战胜病毒的核心环节，也不能置身事外。

3月份曾传出报道，特朗普总统有意买断一家德国疫苗公司的研发以保证美国市场的优先权，这个消息把德国政府吓坏了，赶紧出手干预。

几天前，疫苗研发的业界大佬，法国制药巨头赛诺菲（前面提到的中国康希纳就是赛诺菲的前雇员成立的），他家的CEO也给这场国际疫苗竞争的火上浇了一瓢油。CEO说我们公司的疫苗如果成功，美国人将得到优先使用权，因为美国政府投了资。法国也是一个民族主义高涨的国家，这样的言论在法国民众中会引起什么样的反响可想而知。结果很快赛诺菲的领导就被叫到爱丽舍宫训话去了。

在这场全球疫苗研发总体实力的大比拼中，中美是排在前面的两个，截至到一个星期之前，全球共有8个疫苗项目进入了人体临床，其中中国4个，美国3个。有趣的是，中美第一疫苗项目进入人体的时间，都是在3月16日，不知道是巧合还是故意互相叫板。凭借着美国政府的全力支持和良好的一期临床初步数据，Moderna的二期临床已在一个月前得到了批准。而中国陈薇团队的进度更快，目前二期临床的500多人已经注射完毕，就等着收集和分析数据了。

中美双方的平台各有利弊，和记录完全为空白但概念领先的Moderna的mRNA技术相比，中方的优势在于对腺病毒载体应用于人体的丰富经验，及其大规模生产的能力。2014年西非的埃博拉疫情爆发，陈薇院士的军科院团队和康希纳公司曾专赴非洲进行疫苗开发，获得了在紧急情况下应用于人体的批准，迄今为止这是世界上唯一一个正式批准应用于人体的腺病毒疫苗，除此以外还有基于腺病毒的狂犬病疫苗应用于兽医市场。所以公平的说，腺病毒疫苗的成功记录依然是非常单薄，但是和Moderna的平台相比，依然是1和0的比较。

但是，中方针对埃博拉的腺病毒疫苗研究也传递出一个不详的消息：疫苗在人体内诱导的抗体生成固然有初始的强劲势头，但是在6个月之后就逐渐减退，这预示了未来的新冠疫苗需要经常接种，这麻烦就大了，比如在美国这样一个对疫苗有强烈怀疑态度的社会。

腺病毒疫苗诱发抗体的减弱，一个重要原因可能就是人体内对载体本身的免疫抑制作用。美国默克开发HIV疫苗的平台，和中方陈薇团队使用的腺病毒载体，都有一个共同的骨架叫做Ad5，都存在这样一个可能的缺憾。那么一个自然的思路就是去寻找一个人类以前很少见到过的腺病毒毒株。结果有人还真找到了，如今美国强生公司（J&J）就掌握了一种叫Ad26的毒株，既继承腺病毒体系的全部优点，同时也能逃避人体自然免疫的减活效果。所以在当前的美国市场上，Moderna固然抢到了头条新闻，但是低调的业界大佬强生却是顽强地紧随其后，时刻准备黄雀吃螳螂。

4月16日，美国政府宣布给强生的改进腺病毒平台拨款4亿5千万美元，仅次于给Moderna的4亿8千万，剩下的一点零头3千万美元，给了赛诺菲（换取了赛诺菲老总美国优先的一个放话和后来差点酿成的国际争端 ）。Moderna这个几百号人的新兴企业，险胜十几万人的百年老店强生公司，这本身就是一大新闻。同时，这个消息也表明，美国固然重视高新的技术，也明白不能把全部鸡蛋放到一个篮子中的道理。

我们前面比较过传统的减活病毒和腺病毒/mRNA这些高新平台，但是也有一句俗话说“姜还是老的辣”。美国NIH和英国詹纳研究所最近出了一篇论文，就证实了这句俗话。他们发现中国的科兴控股生技公司出品的减活病毒，在保护猴子免受新冠感染上效果优良，而腺病毒体系则比之不如。庆幸的是，中方的鸡蛋也没有全部放在腺病毒这一个篮子里，4月底武汉生物制品研究所的灭活病毒疫苗也进入了二期临床试验。

在新冠时代的疫苗研发，可谓乱花渐欲迷人眼，我们在上文提到了一大票有竞争力的公司和国家名字，还没有提到牛津大学。但就是这个牛津大学和其挂靠的疫苗公司，已经在4月底开始了一个上千人的临床试验，单着眼于安全指标，另一个5000人的有效性试验也将在6月份开锣。他们的技术平台也是成熟的腺病毒体系，但是他们拥有一个学名为ChAd63的新型载体，又把中国陈薇团队和美国的强生集团抛在后面了，那是一种从黑猩猩粪便中分离到的腺病毒毒株，这个株系在人体中会遇到免疫抑制的可能性，已经是小到不能再小了。同时，这个团队的研发经验也毫不含糊：他们曾把这种新载体应用于中东呼吸综合征病毒（MERS），一种与SARS和新冠高度类似的冠状病毒。

新冠肺炎是一个国际大流行病，针对它的疫苗研发也应该是一个国际间的合作行动。比如，中国科学家1月11日发布了新冠病毒的基因全序列，让Moderna快速投入疫苗设计成为可能；而现在中国疫苗研发的瓶颈会是境内新增病例已经太少，让测试疫苗有效性难上加难，所以中国研发的人体试验必须尽快转移到新增病例依然快速增长的国家。好在在目前紧张的国际政治气氛下。这样的国际合作依然可能，就在前天，陈薇和康希纳的项目在加拿大也拿到了人体接种通行证。

对于新冠疫苗开发的国际竞争，我比较欣赏法国总统马克龙的一句话：新冠疫苗应该是属于人类的福祉（Public Good），而不仅仅受制于市场盈利的机制。另外我愿意再加一句，病毒是人类的共同敌人，疫苗的开发和归属不应该遭到地缘政治和意识形态的绑架。

这场疫苗开发的国际竞争，是一场不同的科学概念之间的淘汰赛，科研老炮和技术新贵之间的倾轧，也是各国综合国力的大比拼。谁能胜出呢？从生命科学历史上以往的成败来看，一个从未有过产品化成功经验的“暴发户”，让他一下子扮演拯救人类命运救世主的角色，几乎是不可能的。

从所有的定义来看，Moderna正是这样一个拥有炫人概念的“暴发户”。

事实上，Moderna 公开的数据还远远不够，比如他们强调了最先注射的8人有良好的免疫反应，但是对其他的17人却语焉不详，是试验还来不及做，还是他们免疫激活的时间还不够长？另外，美国政府的态度也耐人寻味。还记得当吉利德的瑞德西韦数据揭晓的那一刻，法奇所长亲自出马做宣传。而这次良好数据的揭晓，作为给Moderna投下了大赌注的金主，NIH的态度却是出奇的沉默。

Stéphane Bancel是Moderna的CEO，一个颇有传奇色彩的人物。据说他在投资人会议上滔滔不绝能轻易把金主侃晕乖乖把钱包打开，而在公司内部研发会上则是满口的F**k, Sh*t，动辄炒人鱿鱼。十年前， Moderna的投资人欲把Bancel招揽于麾下，但是他拒绝了，据说是项目不够刺激，他说他宁愿做高风险的项目，不怕失败，而一旦成功，就要能“改变世界”。于是投资人拿出了这个充满诱惑的mRNA平台，说服他走马上任。

Moderna总裁在全力以赴游说美国总统

如果Moderna不是”滴血检验“的Theranos，Bancel也不是一个男版伊丽莎白霍尔姆斯的话，那么2020正是他”改变世界“的时刻。

END

（图片来自网络）